Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infeccion crónica por hepatitis C genotipo 3 / Efficacy and safety of daclatasvir/sofosbuvir use; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente, se registran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704,000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica, que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a,1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática, y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. A la fecha en EsSalud, cuenta con la terapia combinada con peginterferón más ribavirina (IFN-PEG/RBV) para el tratamiento de hepatitis C genotipo 3. Con dicho esquema los pacientes con infección por hepatitis C genotipo 3 sin tratamiento previo alcanzan una respuesta medida en términos de tasa de respuesta viral sostenida (RVS) de ~65 %. En los últimos años, con la introducción de los antivirales de acción directa (DAAs, por sus siglas en inglés), los nuevos esquemas han llegado a ser más efectivos (RVS >90 %), con menor duración, mejor tolerabilidad y menor frecuencia de eventos adversos (EA). Por lo que, en la actualidad, las recomendaciones internacionales apuestan por esquemas libres de interferón. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daclatasvir/sofosbuvir en el tratamiento de la hepatitis C. CONCLUSIONES: Las GPC incluidas de la OMS, EASL y AASLD/IDSA, son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis con o sin tratamiento previo. En la RS identificada, Swallow E et al., concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>90 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3, en comparación con el esquema IFN-PEG/RBV. Así, la RVS a las 12 semanas fue estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFN-PEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %), y ninguno de los pacientes en el esquema DCV/SOF descontinuó el tratamiento debido a EA, mientras que el 4.3 % de los pacientes de los estudios de IFN-PEG/RBV descontinuaron debido a EA. Cabe mencionar que las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A la fecha, no se han identificado ECA y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al, mostró que el uso de DCV/SOF logró altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naïve) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Por otra parte, Leroy et al, mostraron que el esquema DCV/SOF/RBV por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis, con o sin tratamiento previo. Además, el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, el nivel de la evidencia que sustenta el uso de DCV/SOF en pacientes con infección por VHC genotipo 3 es bajo, principalmente dada la ausencia de comparador, por lo que los estimados están sujetos a riesgo de sesgo y podrían sobreestimar el beneficio de dicho esquema y subestimar cualquier potencial efecto de daño. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es muy alta, cercana al 100 % (>90 %), mostrando además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN-PEG/RBV (~60 %). Estos resultados son consistentes en los estudios observacionales identificados y en la RS. Adicionalmente, se observa un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF, y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. La evidencia sugiere que DCV/SOF podría ser un esquema promisorio en el tratamiento de VHC genotipo 3 tanto en primera como en segunda línea, dadas las altas tasas de respuesta y buen perfil de seguridad, y la mayor tasa de respuesta y menor frecuencia de eventos adversos, en comparación con IFN-PEG/RBV (i.e. la alternativa en el petitorio farmacológico de EsSalud). Estas observaciones, aunque provenientes de estudios no controlados o comparaciones indirectas, son consistentes entre las publicaciones identificadas y muestran un efecto de gran magnitud (cercana al 100 %). En línea con ello, DCV/SOF es recomendado por las GPC dentro de las alternativas de tratamiento de VHC genotipo 3. No obstante, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Ampliação do tempo de tratamento HCV - genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas / Extended treatment time HCV - genotype 3 with cirrhosis for 24 weeks

CONTEXTO: A Organização Mundial da Saúde reconhece a epidemia de hepatites virais como um problema de saúde pública mundial. Vários esforços estão sendo realizados ao redor do planeta para promover estratégias e políticas de prevenção e controle das hepatites virais. Estima-se que a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) atinge mais de 100 milhões em todo o mundo. No Brasil, cerca de 1,4 a 1,7 milhões de pessoas encontram-se afetadas por esta infecção e apresentam o risco de desenvolver as complicações da doença (fibrose, cirrose, insuficiência hepática, hepatocarcinoma). Especificamente, genótipo 3 (GEN 3) constitui o segundo genótipo mais comum, o que corresponde a 30% de todos os casos de hepatite C crônica em todo o mundo. No Brasil e em toda a América Latina, a prevalência deste genótipo é alta. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. No entanto, após um período de incorporação da nova terapia, os especialistas entendem como emergencial a ampliação do tempo de tratamento do paciente portador de hepatite C crônica, genótipo 3 com cirrose, para 24 Semanas, uma vez que o tratamento de 12 semanas não tem apresentado resultados favoráveis. TECNOLOGIA: Sofosbuvir + daclatasvir associado ou não a ribavirina. INDICAção: Pacientes portadores de hepatite C, genótipo 3 com cirrose hepática. a: "o tratamento utilizando sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, por 24 semanas em pacientes com hepatite C crônica, genótipo 3 e com cirrose, apresenta maior eficácia quando comparado com o tratamento utilizando a mesma terapêutica no período de 12 semanas?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização das buscas, observou-se que, em estudos fase 3, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 12 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, proporciona taxas de sucesso terapêutico que variam de 25% a 68%. Em estudos de vida real, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 24 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, obteve taxas de 78% a 88% de sucesso terapêutico. Desta forma, as principais guias terapêuticas em todo o mundo passaram a recomendar a extensão de 24 semanas para pacientes com genótipo 3, cirróticos tratados com o esquema de sofosbuvir, associado ou não à ribavirina. : a ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas resultaria em um acréscimo de R$ 36.925.634,2113 no tratamento sem ribavirina e de R$ 36.925.681,2513 no tratamento com ribavirina. O impacto orçamentário ao final do triênio seria de R$ 110.776.902,6339 sem ribavirina e de R$ 110.777.043,7539 no tratamento com ribavirina. DISCUSSÃO: o resgate terapêutico de pacientes já tratados com os novos medicamentos de ação direta, compõem um dos maiores desafios terapêuticos da atualidade, pois, a maioria dos pacientes que falham a estes esquemas, apresentam variantes de resistência que comprometem a utilização de medicamentos da mesma classe. Esta preocupação aumenta quando se refere ao retratamento de cirróticos, que são os que mais falham e os que tem menos tempo para aguardar a aprovação de novas opções de resgate, ainda em investigação. Sendo assim, em pacientes com genótipo 3 e doença avançada é muito importante otimizar o esquema de tratamento no sentido de se diminuir a necessidade de retratamento. Desta forma, a recomendação atual, é que os esquemas terapêuticos sejam utilizados de forma mais otimizada possível, tornando-os mais eficazes no sentido de diminuir a chance de falha terapêutica. : recomendação preliminar favorável à ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta pública nº 43, de 20 de dezembro de 2016 publicada no Diário Oficial da União em 21 de dezembro de 2016 permaneceu aberta para contribuições no período de 22/12/2016 a 10/01/2017. Foram recebidas 10 respostas por meio do formulário destinado a contribuições técnico-científicas e 33 por meio do formulário para contribuições relativas a opiniões e experiências profissionais ou pessoais. O nível de concordância integral com a recomendação inicial da CONITEC foi de 100% para as contribuições técnicas, não se identificando fato novo que pudesse modificar a recomendação inicial favorável da comissão pela ampliação do tempo de tratamento ou que pudesse inviabilizar a análise apresentada nesse parecer. As experiências profissionais relatadas convergem com a proposta de ampliação do tempo de tratamento identificando o baixo aproveitamento, em termos de negativação viral, com o uso do esquema posológico de 12 semanas. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 09 (nove) dias do mês de março de 2017 reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação do tempo de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir de 12 para 24 semanas nos casos de Hepatite C genótipo 3 com cirrose hepática. DECISÃO: Ampliar o tempo de tratamento com sofosbuvir e daclastavir nos casos de hepatite C - genótipo 3 com cirrose hepática no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 18, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Eficacia y seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1a negativos a la mutación q80k o genotipo 1b, con fibrosis significativa / Efficacy and safety of simeprevir in combination with peginterferon alfa and ribavirin in the treatment of patients diagnosed with chronic hepatitis C, genotype 1A negative to the mutation Q80k or genotype 1B, with significant fibrosis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Este informe expone la evaluación de la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad del uso de simeprevir en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, genotipo 1 b o genotipo 1 a negativos a la mutación Q80K, con fibrosis significativa, tanto en pacientes con tratamiento previo con peginterferón alfa 2a + ribavirina (IFN-PEG/RBV) o sin tratamiento previo. Aspectos Generales: La Hepatitis C crónica continúa siendo un problema de salud pública, registrándose anualmente más de 185 millones de casos a nivel mundial de los cuales aproximadamente 704,000 pacientes fallecen. Del 15 al 45% de los pacientes con infección aguda, hacen resolución espontánea sin tratamiento, y rara vez presentan falla hepática. Sin embargo, si los pacientes que no hacen resolución espontánea y además no reciben tratamiento antiviral, la infección suele progresar a la forma crónica (55-85%), presentando fibrosis hepática progresiva, que va del estadio FO hasta el estadio F4 o cirrosis hepática (15-30%). Los pacientes con cirrosis hepática pueden presentar cirrosis descompensada (25%) o tienen un riesgo de 2-4% por año de desarrollar carcinoma hepatocelular. Finalmente, pueden llegar a la falla hepática, requerir de un trasplante hepático o conllevar a la muerte del paciente. Tecnología Sanitaria de Interés: Simeprevir: Simeprevir ®) es un inhibidor oral de la proteasa NS3/4A, una proteína específica que media la división y liberación de cuatro proteínas no estructurales del VHC: NS4A, NS4B, NS5A y NS5B, impidiendo de esta manera la replicación del VHC. Farmacológicamente, simeprevir tiene una adecuada biodisponibilidad por vía oral, aumentando su absorción con la ingesta de alimentos por lo que se recomienda que se ingiera junto a alimentos. Su metabolismo es predominantemente hepático, específicamente mediante la acción de la enzima CYP3A4, y su vida media en plasma es de 41 horas, alcanzando su efecto máximo a las 4-6 horas de tomar el medicamento. Su principal vía de excreción es a través de las heces (91%). METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado por el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de los Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Cochrane Library, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Embase, European Association for the Study of Liver (EASL) de Europa, Infectious Diseases Society of America (IDSA) de los Estados Unidos, Latin American Association for the Study of the Liver (LAASL) de Latino América, Medline/Pubmed, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido, Organización Mundial de la Salud (OMS), Scopus, Scottish Medicines Consortium (SMC), Translating Research into Practice (TRIP Database), Web of Science. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el uso del esquema Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de hepatitis C crónica, genotipo la negativos a la mutación Q80K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Se identificaron 463 referencias, de las que se seleccionaron 169 referencias potencialmente relevantes. Luego, se seleccionaron las referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen: se incluyeron 11 referencias (tres GPC, dos ETS, tres MA y tres ensayos clínicos de fase III) para evaluar la evidencia para los pacientes sin tratamiento previo; y cinco referencias (un MA, una ETS y dos ensayos clínico de fase III para evaluar la evidencia para los pacientes con tratamiento previo, no respondedores). CONCLUSIONES: A la fecha se disponen de evidencias suficientes para recomendar simeprevir/IFN-PEG/RBV como una alternativa de tratamiento más eficaz e igual de segura que IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo. Asimismo, la evidencia disponible sugiere que simeprevir/IFN-PEG/RBV representa una alternativa de tratamiento no inferior a telaprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes crónicos infectados con VHC-1 a negativos a la mutación 080K o genotipo 1 b, con fibrosis significativa, que no respondieron al tratamiento estándar con IFN-PEG/RBV, aunque con un perfil de seguridad superior. A pesar de las diferentes cualidades farmacológicas que apoyan el uso de simeprevir/IFN-PEG/RBV en el manejo de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica, con fibrosis significativa, con o sin tratamiento previo, existen ciertas consideraciones que podrían limitar el uso de este medicamento. Entre las limitaciones para su uso se encuentran su alto costo, la aparición de la resistencia a simeprevir y la necesidad de hacer pruebas de genotipificación para buscar la mutación 080K. El esquema telaprevir/IFN-PEG/RBV es un esquema con buena eficacia para este tipo de pacientes, sin embargo, ha resultado con altas tasas de eventos adversos serios por lo que ya no está siendo recomendado en las guías de práctica clínica internacionales. Así, actualmente, al haber ingresado recientemente simeprevir en el mercado peruano, el esquema simeprevir/IFN-PEG/RBV se presenta como una alternativa de mejor perfil de beneficio para este pacientes con infección crónica por hepatitis C, genotipo 1b, que el telaprevir/IFN-PEG/RBV, y que la terapia dual IFN-PEG/RBV, los cuales habían estado siendo proporcionados por EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de Simeprevir, en el esquema de tratamiento Simeprevir/IFN-PEG/RBV para el tratamiento de la hepatitis C crónica, genotipo 1 b, según lo establecido en el Anexo 01. El tiempo de vigencia de este dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación.